孤独的创新之路

近年来我国生物医药行业发展迅速，许多新公司、新项目不断涌现。但真正自主研发的首创新药（First-in-Class，FIC）项目极少。2019年，英国《自然》系列国际著名学术期刊《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）文章指出，中国绝大多数新药研发型企业是引进（License-in）海外成熟项目，或仿造药物靶点已经十分成熟或已有上市产品的跟随型“me-too”项目，例如针对国外已成熟的肿瘤治疗靶点PD-1或PD-L1的“me-too”型仿制药物，中国进入临床研究阶段的就有约200个项目；而专注研究国际首创新药FIC的企业屈指可数。位于上海张江高科技园区的泽生科技就是中国医药界的这样一个特例。这家公司自创立以来，二十二年时间高度聚焦专注做一个治疗世界重大疾病难题——心力衰竭的全新机制、全新靶点的世界级FIC首创新药。二十二年坚韧不拔、百折不挠，公司因资金短缺等问题屡遭挑战，却始终坚定不移、越挫越勇，持续不断取得科学与药物研发进展。

根据世界卫生组织数据，心血管疾病是造成人类死亡的第一大原因。而心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，被称作 “心脏病的最后战场”，目前全球有近3000万患者。在现有治疗条件下，这一疾病仍是致命的临床顽疾，5年死亡率仍高达50%。目前全球治疗心衰的传统药物主要作用于血管和肾脏，通过扩张血管、降低血压和排钠利尿来减轻心脏负担，缓解症状。目前没有任何药物能通过直接改善心肌细胞结构与功能发挥治疗作用。

泽生科技核心在研产品纽卡定®（重组人纽兰格林，rh-Neuregulin-1）为国际范围内全新靶点、全新机理的抗心衰潜在FIC药物。研究表明，该药物可直接作用于心衰疾病的本源——受损的心肌细胞，通过修复心肌细胞结构，发挥改善心功能，降低目标患者死亡风险的作用，从而在根本上治疗慢性心力衰竭。国家高度重视科技创新和这一重大新药创制，通过“十一五”、“十二五”、“十三五”重大新药创制国家科技重大专项、“863”科技重大专项等项目连续多年，先后九次持续给予泽生科技在研新药支持。目前，该在研新药项目已处于中美临床III期研究阶段，并获得美国FDA授予Fast Track资格。

追寻真理的探索精神

纽卡定®的首创新药研发来源于泽生科技创始人周明东博士的心脏细胞信号传导基础生物学研究。通过深入探索，他于1996年发现了一种可以帮助恢复受损心肌细胞紊乱结构的信号蛋白。2000年，周博士带着初步成果和专利回到了祖国，用从亲朋好友处借来的300万资金，在上海张江创建了泽生科技，开始抗心衰药物重组人纽兰格林（纽卡定®）的研发。

科学探索的道路通常并不会一帆风顺，特别是国际首创新药这类完全开创性的研发工作，只有经历不断试错的过程，才能得到最终的真理。

全球心衰药物研发的“硬指标”是患者的生存获益（死亡率改善指标）。而这类临床试验耗资极其巨大。以2015年-2022年期间上市的少数国际心衰新药为例，其全因死亡率降低幅度范围在5-17%，需要5000-8000例大规模国际多中心临床试验，耗资估算达10亿美元以上。泽生科技作为一家高度专注的小规模“Biotech”企业，显然没有这样的巨大资源开展死亡率临床试验。然而，他们立足中国，通过相对低成本和探索性试验设计，硬是走出一条通向成功的道路：几千人的试验没钱开展，那么就先做几百人的探索性试验反复验证。虽然要多花时间，但也能通过多个探索试验找到对药物作用敏感的病人群体，从而在确证性临床试验中进行精准筛选入组，及未来对目标病人进行精准治疗。于是，泽生科技团队通过以往开展的三个以全因死亡率为终点指标的独立临床试验（ ZS-01-209、ZS-01-301、 ZS-01-305），发现对于整体心衰人群，重组人纽兰格林有降低死亡风险的药效趋势，针对试验结果进行基于协变量的亚组分析发现，其对特定亚群患者（占心衰主流用药群体NYHAII-III 级的60%左右）具有大幅降低死亡风险的效果。根据国家药审中心《药物临床试验亚组分析指导原则(征求意见稿)》，亚组分析结果的可信度评估包括生物学合理性、结果的可重现性等重要方面。 而泽生三项独立开展的探索性试验（ZS-01-209/301/305）结果显示针对亚组患者的结果高度可重复，相对于标准治疗+安慰剂组，用药组的死亡率分别降低86.1%（P=0.024）、71.7%（P=0.271）和 63.9%（P=0.038），将三个临床试验的数据合并分析，显示重组人纽兰格林对特定亚群患者死亡风险的降低幅度达到 73.7%，达到统计学极显著（P=0.0006）。而针对生物学机制的研究也表明：随着心衰逐渐加重，在心肌细胞上的纽兰格林受体表达量逐渐下降，协变量分析表明其相应患者的药效逐渐变差。由此，泽生研究团队找到了效果较好的目标人群指导确证性临床试验设计，依据统计学原理，相较无既往数据基础的情况，纽兰格林的确证性临床试验获得阳性结果的可能性相对提高。根据发表于《Nature Reviews Drug Discovery》等著名科学期刊的研究，大数据显示临床 III 期阶段大分子药物成功概率已达 71.7%，同时生物标志物指导的临床试验设计可以相对提升试验成功的概率。

根据泽生科技公开信息显示：公司正在以生物标志物指导的目标人群开展 ZS-01-306 试验（进行中），并计划开展国际多中心 ZS-01- 307 试验，以此分别作为申请药物境内外常规上市的 III 期确证性试验。从国家药监局的审评意见也可看出，监管机构要求泽生继续完成支持常规上市审评的ZS-01-306生存率确证性试验，同时还建议泽生可以通过心功能临床试验以重现心功能获益，申请附条件上市。

国家药监局也支持这一看法，同意可以暂时搁置死亡率降低是否显著的问题，允许以替代终点指标LVESVI 作为主要终点，如果泽生科技可以再次证明其重组人纽兰格林可明显改善心脏功能，可申请附条件批准上市，同时要继续推进生存率确证性试验ZS-01-306临床试验。

ZS-01-308试验取得阶段性成果

基于与监管机构的沟通和“弯道超车”的渴望，泽生随后花了一年多时间专注推进心功能试验（ZS-01-308研究）。然而，鉴于国内关于心功能改善试验的成功案例较少，该试验不可避免地带有探索性质。6月30日，泽生科技对ZS-01-308试验的结果进行了公告。公告显示纽卡定®组受试者用药后30天心脏功能显著改善，用药前后的组内差异达到统计显著（P<0.05）；而作为对比的安慰剂组受试者用药后30天的组内心脏功能变化不显著（p>0.05），但由于试验样本量小、数据离散度较高，纽卡定®组与安慰剂组之间的差异未达统计显著（P>0.05），即试验未达到预设的统计目标。

公司表示：虽然此次试验由于样本量小、数据离散导致了最终未达到统计学意义，但此次试验还是取得了阶段性重要研究成果，再次显示了纽卡定®可改善心衰受试者心脏功能的药效作用趋势，这一改善结果与此前在纽卡定®中、美临床研究中观察到的心功能改善药效一致。据事后分析显示：受试者发生心功能大幅改善的应答率，纽卡定®组显著高于安慰剂组，两组相比有显著统计学差异（P<0.05），显示纽卡定®用药后受试者发生心功能大幅改善治疗效果的比例显著增加。不难看出，这个发现为ZS-01-308试验的科学探索给出了圆满的结果，也为在中国现实条件下实现完整的心功能试验开辟了一条可行的道路。对于一款针对重大疾病的国际首创新药来说，这奠定了随后增加样本量、优化主要疗效指标，继续开展临床研究、一步步实现将药物推向中国及国际市场、造福全球千万心衰患者的目标打下了坚实基础。

新的征途

公司公告称：公司计划就上述事项与国家药品监督管理局(NMPA)做进一步沟通。拟在ZS-01-308的重要研究成果基础上，增加一定样本量，优化主要疗效指标，补充开展一项新的心功能确证性临床III期试验（方案号拟为ZS-01-308B）并继续正常推动正在进行的临床III期生存率确证性试验（ZS-01-306方案）。公司计划与国家药品监督管理局进行沟通讨论，尽快确定研究目标和方案，并计划通过自有资金及科创板等资本市场募资，高效、有序推进上述重要临床研究，推动这一国际首创新药早日上市，造福广大心衰患者。

对于创新药这样研发周期长、资本投入大的产业而言，资本市场更是最重要的核心驱动力之一。泽生科技执着的科学研发精神也正符合了科创版的设立初衷。 2021年4月16日，证监会修订《科创属性评价指引（试行）》，上交所同步修订《科创板企业发行上市申报及推荐暂行规定》旨在聚焦支持“硬科技”的核心目标。第五套上市标准增强了对“硬科技”企业的包容性，支持处于研发阶段尚未形成一定收入的企业上市。“指引”修订以来，已有包括核心产品研发阶段分别处于二期临床（未完成）、三期临床（未完成）阶段的一批创新药研发企业采用第五套上市标准在科创板成功上市，初步形成了药品研发企业的集聚效应和示范效应，有力地支持了国家创新药物的研究、开发及产业发展。今年6月22日，中共上海市委举行新闻发布会，重申将始终把“三大任务、一大平台”的重大战略任务作为头等大事来抓。而通过设立科创版，促进金融资本与创新要素的对接便是此项工作的三大任务之一。如果公司下一步能够顺利在科创版上市募资，相信在资金的保障下，在国家坚定不移支持“硬科技”的战略与配套措施指引下，在药物研发监管机构的支持下，泽生科技定能在此次试验基础上迈向新的里程碑。

后记

首创新药是前所未有的研究和创新，其科学探索之路注定是孤独而艰难的。泽生科技作为国内专注FIC新药研发的先驱和“孤勇者”，二十多年来坚持不懈的精神当然令人敬佩，但也间接说明这一FIC新药在研发过程中仍不断显现成药的积极药效数据，促使创始人及研究团队甘愿潜心研究二十多年，克服一个又一个资金、技术方面的困难，直到胜利的曙光初步显现。

从最近ZS-01-308试验的积极结果来看，该药物治疗心力衰竭的有效性得到再次验证，仍然会作为重要的阶段性成果和药效证据，与泽生已有的2000多例受试者的多个临床研究一起组成证据链，成为未来药品获批上市的有效支撑。科学的成功从来不是一蹴而就，需要扎实的理论基础，需要不断的实践探索，更需要坚持不懈的试错精神。疾病治疗的飞跃源自科学的进步，相信泽生的科技创新之火必为全球心衰患者带来辉煌的光明。

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