跨越4个世纪的探索:百亿重症肌无力市场的过去、现在和未来
来源:创商网 发布时间:2022-07-18 18:28:25

1664年,一位名叫Opechancanough的美国原住酋长去世了。亲人离世,Opechancanough族人想必极度悲伤。但Opechancanough本人,或许并不这么想。

生前,他饱受一种不知名的疾病折磨:

洪亮的声音早已不属于他,取而代之的是没有音调和弹的嘶嘶声;美好的世界他也很难看见,因为他已经无法张开眼皮,除非有人帮他抬起;行走?对Opechancanough来说更是奢望……

这一切,都被弗吉尼亚州编年史记录在册。在漫长岁月中,Opechancanough可能只是芸芸众生之一;但在医学领域,Opechancanough或许会被频频提起。他可能是美国历史中,最早被记载的“重症肌无力”患者之一[1]。

“重症肌无力”,顾名思义就是肌肉无力,严重情况下会导致眼皮难以张开,甚至吞咽、呼吸困难等症状,正如Opechancanough一样。

Opechancanough去世之后几百年,全球医学界对于“重症肌无力”这一疾病的认识不断加深,治疗药物研发也在持续向前。

相比于Opechancanough,如今的重症肌无力患者无疑幸运不少,因为已有诸多缓解症状的药物面世,更为安全有效的新型疗法也在路上。

就拿国内来说,今年6月14日,再鼎医药创新药efgartigimod率先落地乐城,成为国内30年来重症肌无力药物新突破;7月13日,efgartigimod新药上市申请被国家药监局正式受理,相信很快将会普惠全国重症肌无力患者。

可以预见的是,在众多创新药企们的努力下,Opechancanough式悲剧会越来越少。

1、困扰全球百万人,罕见病不罕见

百年前,Opechancanough们面临的是不知名的病痛折磨,因为人们压根不知道这是“重症肌无力”。

如今,随着医学界研究的深入,我们已经能够清晰认识到,这是一种自身免疫疾病——神经肌肉传导系统出现问题导致。

一开始,患者可能只有眼部症状(即眼肌型重症肌无力),但大多数患者(超过80%)通常会在发病后两年内进展为全身疾病[4],也就是全身型重症肌无力。随着病情的加重,患者便会出现呼吸、吞咽等问题。

这种疾病将严重影响患者的身心健康,这一点很多人无法想象和体会。从数据来看,全球症肌无力的年发病率并不高,数值仅为0.3/10万—2.8/10万[2]。

但实际上,全球被重症肌无力困扰的人不在少数。原因在于,重症肌无力是一种慢病,真实患者群体规模需要累加计算。

据统计,全球重症肌无力实际患病率中位数为10/10万[2],是年发病率上限的5倍。基于这一数字保守测算,全球重症肌无力患者至少超70万人。

国内的情况也是如此。虽然看似年发病率较低,只有0.68/10万[2],但总患者规模大约有20万[3]。并且,未来这一数字还有可能持续增长。

一方面,因为诊断技术的改进和对疾病的认识提高。正如上文所说,放在几百年前,Opechancanough们压根不知道这是重症肌无力,患病率一说自然也就无从谈起了。

随着重症肌无力的诱因被揭晓,加上医疗环境向好,患者治疗意识、医疗诊断水提升,重症肌无力患者的就诊、确诊数量会随之增长。

另一方面,老龄化趋势也会造成重症肌无力发病率的提升。重症肌无力患者发病呈双峰发布,高峰期通常在30岁左右以及50岁之后。

根据国家神经系统疾病临床医学研究中心联合天坛医院、天津医科大学总医院发起的第一次全国研究来看,我国也大致符合这一特点[2]。

如下图所示,2016年-2018年我国重症肌无力患者年龄主要集中在30岁以后,其中以50岁—70岁的中老年人为主。这意味着,随着我国老龄化趋势加深,患病群体数量或许会进一步增长。

《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》

从过去几十年的数据来看,全球部分国家的重症肌无力发病率就因为这两大因素在持续提升。例如,韩国两项基于人群的研究显示,该国2010年患病率为9.67-10.42/10万,2014年悄然增至12.99/10万[4]。

总而言之,全球庞大的需要治疗的重症肌无力患者群体,不得不引起我们重视。

2、现有疗法局限明显,患者等待一个新希望

相比于Opechancanough,如今的重症肌无力患者已然幸运不少。

得益于明确的发病机制,针对重症肌无力的药物已经较多,包括对症治疗的胆碱酯酶抑制剂,以及免疫治疗药物糖皮质激素、他克莫司等,另外还有挽救治疗手段如静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。但这些依然不够。

首先,现有药物疗法并非对所有患者都有效,尤其是对于难治重症肌无力患者和潜在发展为危象的患者。这些病人是临床上面临的重要挑战。

其次,现有疗法只能起到缓解效果,且使用情况复杂,效果因人而异,副作用大,长期使用病人会受到一定影响。

在临床层面,最常用的是胆碱酯酶抑制剂,其能针对80%(AChR抗体阳)重症肌无力患者提供有效帮助。

但胆碱酯酶抑制剂的局限也十分明显。其仅针对轻症患者具有较好效果,中度或重度重症肌无力的效果非常有限且短暂,这类患者需要同时使用免疫治疗干预[6]。

与此同时,我们会面临另一个问题,免疫治疗领域缺乏安全、有效的补充手段。

当前,主流免疫抑制剂分为激素类药物和非激素类药物。激素类药物包括糖皮质激素等,能使绝大多数患者的病情得到有效控制,但最大的问题是安全

对于需要长期服药的慢病来说,安全尤为重要。因为患者的需求是改善生活质量,但过高的副作用则是适得其反,对生活质量造成重大影响,从而导致患者可能对药物产生排斥反应,用药不及时最终无法有效的控制病情。

激素类最大的问题,就是会引起体重增加、白内障等诸多副作用,不少患者难以接受,因此长期使用并不现实。

非激素类药物则包括环磷酰胺、他克莫司等。部分药物也存在较为严重的副作用,使用较为严格。例如环磷酰胺每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能,极为不便。

还有一个严峻的问题是,目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效,因此,药物选择尚无统一标准,更多依赖于临床医生的经验[7]。这也有可能出现,薛定谔的治疗效果。

最后,固然还有挽救治疗手段,包括免疫球蛋白注射、血浆置换疗法等,但也存在安全、可及等问题,导致大范围使用受限。

也正是因为安全等因素导致,重症肌无力患者都在等待着新的希望。

3、30年来新突破,开启治疗新时代

2022年7月份,有媒体统计去年FDA批准的50种药物后发现,其中33种药物是针对特点的基因或者靶标,也就是我们俗称的精准治疗。

显然,人们开始认识到精准治疗,对各类疾病的治疗具有更好的临床效果。

重症肌无力创新药的研发,也在沿着这一路径发展,总体来看可分为三个阶段:以乙酰胆碱受体抑制剂为代表的出击、非靶向免疫抑制剂的应战、以及如今备受期待的靶向免疫治疗。

在efgartigimod之前,只有靶向抑制C5补体的依库珠单抗获批,另外就是因无药可用而一直超适应症使用的靶向B细胞的利妥昔单抗。

不过,利妥昔单抗和依库珠单抗都有一定局限:两者都针对小群体难治重症肌无力。除了适用患者较少,还有一些其他bug。

比如,利妥昔单抗用药方案目前尚无统一标准,通常为诱导治疗序贯维持治疗;而依库珠单抗则可能增加脑膜炎奈瑟菌感染风险,因此要在治疗开始前接种疫苗,并且由于价格昂贵,更多的是被建议用于中重度、难治重症肌无力患者[7]。

面对多种疗法,如何定义它们尤为关键,针对一线、二线、难治患者,又或者只是附加治疗手段?

而efgartigimod的面世,让全球重症肌无力免疫治疗往前迈了一大步。

Efgartigimod的机制并不复杂,其通过与新生儿Fc受体(FcRn)结合的方式,可降低人体内IgG抗体表达水

而高表达的IgG 抗体,正是促进重症肌无力发展的核心原因,其会破坏神经和肌肉之间的交流,导致虚弱并可能危及生命的肌肉无力。

根据机制来看,efgartigimod也是全球首个获批的通过内源减少致病抗体,而专门治疗全身型重症肌无力的疗法,优点明显。

首先,是疗效突出。Efgartigimod三期临床研究主要终点是重症肌无力日常活动评分(MG-ADL)实现应答,标准为连续4周或以上至少改善2分。而结果显示,接受efgartigimod治疗4周时,超过一半患者的MG-ADL量表改善了5分或更多,远超过设定标准。最终结果显示,67.7%接受efgartigimod治疗的患者达到了主要研究终点。

其次,是起效快。Efgartigimod的单次给药可将IgG水降低多达50%,而多次给药则将IgG均从基线水进一步降低75%。如下图所示,AChR-Ab 阳人群中总MG-ADL从第1周开始,便变化明显。

另外,是安全良好。根据三期临床ADAPT数据,受试者中副作用中主要是呼吸道感染(治疗组33%,安慰剂组29%)、头痛(治疗组32%,安慰剂组29%)和尿路感染(治疗组10%,安慰剂组5%)等较为常见、且容易控制的反应;并且从上述比例来看,efgartigimod安全其实与安慰剂接。这也是其作为一款慢病治疗药物,在疗效之外最为关键的一点。

正是凭借上述临床数据,自去年12月份以来,efgartigimod在美国、日本相继获批上市。

若efgartigimod最终在国内获批上市,这将是我国30年来重症肌无力药物的新突破。其不仅有助于改善患者的治疗结局和生活质量,也将改写国内重症肌无力的治疗格局。

4、重症肌无力治疗向前,中国创新药行业向上

你可能不知道,医学界对重症肌无力患者进行理治疗的尝试,最早始于20世纪30年代,至今虽曲折较多,但在包括再鼎医药在内的诸多药企努力、探索下,使得治疗手段跨越几个世纪,不断向前。

创新无止境,突破,突破,再突破,这一直是全球医药行业最明显的特点之一。

但在过去,这一点国内并不常见。毕竟,因多个客观因素导致,中国医药行业被称之为“创新荒漠”,不仅是国内药企缺乏创新能力,就连海外创新药进来也是困难重重,这也导致国内临床未满足需求,远远超过海外发达国家

所幸的是,些年,我们能看到随着政策的支持、创新药企的努力,事情正在发生变化。Efgartigimod在国内递交新药上市申请便是最好的见证。

因为efgartigimod在美国获批也不过是在去年12月份,如今其已在国内申报上市,中美已经接“同频”。

某种程度上,efgartigimod在中国获批,不仅能为重症肌无力患者带去新的希望,同时也是中国创新药行业不断向前的一个缩影。

实际上,efgartigimod满足的不仅是重症肌无力的治疗需求,还包括其它由lgG抗体介导的自身免疫疾病。目前,Efgartigimod用于治疗原发免疫血小板减少症的3期研究也已经成功,有望给更多临床未满足需求带去新希望。

而像肿瘤领域,更是百花齐放。肿瘤领域,包括百济神州、信达生物、再鼎医药、荣昌生物等biopharma在国内患者带来创新产品的同时,也开始将目光瞄向海外。

过去,国内患者很难第一时间用上全球前沿创新药,但如今这不再是难题,未来也必将变得更好。

对于中国创新药行业来说,故事才刚刚开始。包括再鼎医药这批创新药企们,坚持以患者临床为导向,终究会让越来越多国内、甚至全球被疑难杂症困扰的患者,告别无药可治的过去。

参考资料:

[1]《Myasthenia gravis: past, present, and future》,2006年11月,文献链接:

https://www.jci.org/articles/view/29894

[2]《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》,2020年12月,文献链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606520300638

[3]《Nationwide population-based epidemiological study of myasthenia gravis in Taiwan, 2010.》,2010年7月,文献链接:https://www.karger.com/Article/Abstract/311012

[4]《Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations》,2021年5月,文献链接:

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2235/htm#B107-jcm-10-02235

[5]《When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies》,2018年1月,文献链接:

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1756285617749134

[6]《Zilucoplan: An Investigational Complement C5 Inhibitor for the Treatment of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Positive Generalized Myasthenia Gravis》,2020年10月,文献链接:

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2021.1897567

[7]《重症肌无力的诊断与治疗》,2022年5月,文献链接:

http://rs.yiigle.com/CN113694202203/1354685.htm

[8]《argenx 2021年财报》,2021年3月,文献链接:

https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1697862/000155837022003983/tmb-20211231x20f.htm

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