内卷时代,存量经济的博弈催生焦虑。

所有人都在寻找新大陆。现在又有一片超级大蓝海,每一艘船都蓄势待发。没错,就是HPV疫苗。世卫组织已经提出消灭宫颈癌的战略目标,中国也表示全力支持该战略。由于HPV疫苗供给十分进展,目前国内有接近3.6亿名适龄女性尚未接种疫苗。按照每人3针计算,国内缺口超过10亿支。

整个HPV疫苗领域,国产占比还很低。能够确定的是,国家要大幅提高整体的疫苗接种率,势必要靠国产疫苗发力,HPV疫苗的景气度会持续很长时间。但与此同时,入局者越来越多,这其中谁更值得关注呢?

要回答这个问题,我们需要把HPV疫苗的竞争,分成3个阶段来看,即短期、中期、长期。

短期而言,最核心的还是临床进度,谁能率先跑出来,谁就能赢得市场,确定性十足,唯一的敌人大概就是自己的产能了。

中期来看,产品布局尤其关键。就国内来说,2、4、9价疫苗的需求都会长期存在,所以谁产品布局更全面,谁越有可能拿下更多市场。

长期的话,就要看产品的迭代能力了。入局者越来越多,竞争也会慢慢趋于激烈,这个时候谁能对已上市品种实现升级,形成差异化竞争优势,那么谁就有可能最终胜出。

回到开头那个问题,谁能短期、中期、长期三个阶段都有优势,那么胜出的概率也就很大了。

1、短期:唯快不破

天下武功,唯快不破。智飞生物代理默沙东的4、9价HPV疫苗,万泰生物的首个国产2价HPV疫苗,已经充分说明了这一点。

大家都知道,目前市场上根据HPV覆盖面的不同,分位2、4、9价HPV疫苗。其中,2价能预防70%左右的宫颈癌,4价能70%的宫颈癌与90%的尖锐湿疣,9价能预防90%的宫颈癌、90%的尖锐湿疣、85%的阴道癌、50%的低级宫颈癌变与50%的肛门癌。9价疫苗由于预防覆盖的HPV亚型最多,保护率最高,因此也是最受欢迎和关注的。

在国产9价HPV疫苗领域,也是谁能率先突围,谁的确定性就越高。

从进度来看,第一梯队成员基本确定,分别是瑞科生物、康乐卫士、博唯生物以及万泰生物。

目前,这4家公司的9价HPV疫苗,都已经进入三期临床,并且患者招募也都基本完成,与其它入局者拉开了较大的差距。

那么,第一梯队成员中,有没有可能再分出个先后顺序来呢?我认为是有可能的。因为HPV疫苗的研发比拼,临床设计和执行非常关键。

这几家药企的临床终点都是CIN2+病例(二级以上癌前病变),即预防CIN2+的效果。试验设计都是双盲,谁是实验组和对照组成员,揭盲之前大家都不知情。

也就是说,只有持续跟踪接种者,在统计到足够多的CIN2+患者后,才能揭盲,获得对照组和实验组的数据,得出最终结论。

这意味着,谁能最先集齐“CIN2+”病例,谁就能率先“冲线”,申报上市。那么,CIN2+病例的收集速度,又跟哪些因素有关呢?

一是样本量规模,二是临床试验所在地区的发病率。

虽然相比于宫颈癌,CIN2+群体规模已经要大很多,但依然不高。国内未有明确统计,有海外文献统计显示,发达国家女性CIN2/3总体发病率大约是千分之一点五,也就是每1万个人里面,大概是15个人。

所以,尽可能的样本量规模越大,CIN2/3病例数量的规模才会越大,也最有可能被统计到;另外,选择发病率较高的地区,入组受试者中也越有可能出现CIN2/3病例。

结合两个指标来看,最有优势的我认为是瑞科生物。核心原因在于,瑞科生物的9价HPV疫苗三期临床有两个关键特点:一是入组受试者数量远超其他企业;二是公司临床开展区域为HPV感染高发地区。

首先来看入组受试者数量。根据药物临床试验登记与信息公示平台数据,4家企业的三期临床入组受试者数量最多的是瑞科生物,达到了1.52万人;其次是康乐卫士,为1.2万人;万泰生物和博唯生物分别为9000人和8000人。

数据来源:药物临床试验登记与信息公示平台

再来看临床地点的发病率情况。瑞科生物主要临床地点为河南、山西、云南,其中河南是主要“阵地”,占比达到一半。

根据卫健委发布的《2020中国卫生统计年鉴》,河南宫颈癌发病率较高,为70.1/10万。另外,山西和云南发病率也都超过40/10万。

数据来源:《2020中国卫生统计年鉴》

其他企业方面,康乐卫士、万泰生物选取的地区,发病率基本在40/10万左右,博唯生物选择的临床地区,发病率相对较低。

入组受试者规模最大加上入组地区宫颈癌发病率较高的特点,或许将加速瑞科的临床工作开展,尽早达到临床终点,进而帮助它赢下短期之战。

2、中期:布局之争

说实话,虽然参与的玩家不算少,但我并不担心HPV疫苗市场会迅速“PD-1化”。

首先,由于我国HPV疫苗普及时间较短,且依赖进口,国内渗透率方面还有很大的提升空间。

根据中检院HPV疫苗批签发量测算,2017-2021年国内完成全程免疫接种的,累计仅有2000万人。目前,我国适龄接种女性约为3.81亿人。这也意味着,还有接近3.6亿名女性的需求,还没有得到满足。按照每人3针计算,国内缺口超过10亿支。

未来,HPV男性适应症获批后,受众群体规模还将继续增加,市场缺口这一数字将会变得更加恐怖。

其次,国内目前已获批的产品中,年产能最高的万泰生物也就3000万支,默沙东每年供应的4、9价疫苗在1500万支左右,总体上供不应求。另外还有葛兰素史克的2价疫苗,过去两年供应量都在200万支左右。

而从几家企业对于产能的规划来看,紧缺状态将会持续存在。

其中,万泰生物去年7月刚刚扩产2价疫苗,接下来的产能建设重心在未上市的9价疫苗身上,短期年产能也就是3000万支2价疫苗;

至于默沙东,对照智飞生物此前与默沙东签订的供货合同金额,未来2年的增长也有限(2021年采购上限为120亿,2022年采购上限为135亿),总供应量不超过2000万支。

虽然2023年默沙东的新产能将会释放,这也不意味着国内HPV疫苗就会供给充裕。毕竟,默沙东的HPV疫苗是供应全球的,不会全部照顾中国市场。

另外还有葛兰素史克,2价HPV疫苗在美国已经下架,在国内因为定价较高也受到挤压,未来大概率会逐渐退出市场,所以扩产供应的概率不大。

最后,因为疫苗较高的进入壁垒,包括时间成本和资金成本,所以并不会在短期内,出现大量竞争对手涌入的情况。

具体可以参考万泰生物的2价HPV疫苗,从研发到上市差不多接近20年,总投入约9亿元,其9价HPV疫苗仅生产线建设投入,就超过12亿元。

综合以上几点,我认为未来5—10年,国内HPV疫苗竞争仍会相对缓和。这种情况下,布局越全面的企业,竞争优势会更加明显。

布局全面,指的是HPV疫苗产品的“价数”,2、4、9价。

价数不同,研发、生产难度不同,相应的价格也会有所不同。按照3针计算,万泰生物2价HPV疫苗接种价格为987元,默沙东4、9价HPV疫苗总价分别为2394元、3894元。

从预防宫颈癌角度来说,2价基本也够用。考虑到我国幅员辽阔,经济水平发展差距较大,HPV疫苗的需求也会所有不同,因此各价疫苗的需求都将长期存在。

实际上,出于性价比、医保负担考虑,当前国内各地政府推进的青少年免费接种政策,都是选取2价疫苗作为主要接种品类。

当然,在消费能力更高的省市,保护效果更好、更全面的4、9价疫苗,也可能是首选。

从这个角度来说,HPV疫苗的中期竞争,一定是布局更全面的国内企业,能够享有更大的市场。那么,国内头部玩家中,谁布局更全面呢?

目前来看,包括博唯生物、康乐卫士、万泰生物、泽润生物和国药集团等玩家,目前布局的产品,均还只有2款。布局最全面的则是瑞科生物,除了9价疫苗已经进入三期临床阶段,两款2价疫苗也已经进入一期临床阶段,另外4价疫苗也即将进入临床研究。

数据来源:各家公司公告

2、4、9价产品同时布局,既有2价疫苗帮助国内普及接种、提高接种率,又有4价疫苗承上启下,更有9价疫苗一马当先,讲好高端国产替代的故事。这也是我更看好瑞科生物的重要原因。

3、长期:升维大战

放眼全球,疫苗行业都是微创新不断,说白了,就是产品的迭代升级。这是疫苗巨头们巩固自身优势的一大秘籍,也是长期的核心竞争力所在。国内HPV疫苗玩家也开始为此做准备,主要朝着两个方向发展。

一是研发更高价疫苗,包括国药集团的11价疫苗,神州细胞的14价疫苗等;

二是减少接种次数,目前,HPV疫苗成人接种都需要3针,而瑞科生物开发的第二代4、9价疫苗,通过添加新型佐剂的方式,理论上只需接种2针。

比起第一个方向,我会更看好第二个方向。原因在于,尽管理论上,疫苗价型越高,意味着保护率和保护范围也会相应增加,但这并不意味着越高越好,主要原因有以下三点。

其一,9价HPV疫苗对于宫颈癌的保护率已经达到90%,再高价的HPV疫苗提升已经非常有限。而比起9价HPV疫苗,更高价疫苗因为价数的增加,不可避免带来价格升高,潜在副作用增加等劣势,性价比可能并不高;

其二,更高价的HPV疫苗,本质上纳入了更多罕见亚型的HPV病毒。这会大大增加临床的开展难度,进而会导致,更高价HPV疫苗的面世周期,或许会很长;

其三,在9价HPV疫苗的基础上,接种其他亚型的低价疫苗,其实也能起到更高价疫苗的效果,性价比以及安全性方面,或许更有优势。

综合这几个原因来看,我认为在未来很长一段时间内,9价HPV疫苗都将会是主流,2、4价疫苗则起到很好的补充作用,更高价疫苗的市场,可能相对有限。

因此,相比于企业往更高价疫苗发展,降低疫苗接种次数,是更容易打开市场的选择。实际上,HPV疫苗火爆归火爆,但海内外对其的批判也不少,主要是价格太高了。

对于减少接种剂次的讨论,海外也比较多,但目前来看,国内企业走在了临床研究的最前列。如果未来以瑞科为代表的国产疫苗,能够实现2剂接种就达到3剂一样的效果,无疑能显著降低接种成本。

并且,瑞科生物第二代HPV疫苗应用的新型佐剂,对标葛兰素史克的AS04,大概率能够带来更好的免疫效果。

葛兰素史克采用AS04的二价疫苗虽然“价型”不如默沙东的4价HPV疫苗,但中和抗体滴度更高已经被证明。

这也将成为瑞科正在研发的两款二代HPV疫苗的潜在临床优势。

对于瑞科生物来说,其原本就有4、9价产品布局优势,新一代产品可以迅速替代原有渠道产品,在国内实现迅速放量。而凭借更低价的优势,在海外市场的竞争力也不容小觑。

总体而言,通过创新完成产业升级,从模仿到跟随,最终领跑,这不仅是创新药,也是HPV疫苗行业竞争取胜的核心。谁能做的更好,谁自然能在HPV疫苗领域,分得更大的市场。

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